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Moderna et BioNTech, des startup Covid-19

Hier, j’ai publié un article sur le dépôt d’introduction en bourse d’Airbnb ici et dans quelques semaines ou quelques mois, je ferai passer mon étude des cap. tables de 600 startups à 700. Une mise à jour majeure ! Entre temps, même si je ne suis pas du tout un spécialiste de biotechnologie, j’étudie aussi quelques startups du domaine. Vous pouvez consulter le tag #biotech par exemple ou un post sur les startups Crispr. Il aurait été difficile de ne pas remarquer récemment deux autres startups qui sont entrées en bourse récemment, Moderna en 2018 et BioNTech en 2019, à cause de Covid19. Regardez leur récent historique en bourse lorsqu’elles ont annoncé un vaccin contre le virus:

Peut-être jetez un coup d’œil à leur table de capitalisation en fin de post. Quelques commentaires: Moderna avait été fondée dans la région de Boston en 2009 et BioNTech en Allemagne en 2008. Leurs revenus (et leurs pertes) étaient importants au moment du dépôt. Beaucoup de capital-risque (qui détient 60% des deux entreprises), de nombreux employés. Pas de jeunes fondateurs (46 et 60 ans chez Moderna, 41, 43 et 64 ans chez BioNTech). Vous pouvez ajouter quelques commentaires, le cas échéant …

En définitive ces chiffres ne sont pas très différents des géants du numérique dans le post d’hier, à une nuance près, l’âge des fondateurs.

Deux nouvelles tables de capitalisation de start-up britannique : Autonomy et Bicycle

J’ai récemment publié une version mise à jour d’une base de données de tables de capitalisation de 600 (anciennes) startups. J’obtiens la plupart du temps les données du prospectus d’introduction en bourse de la société, et en général le Nasdaq.

Ces documents sont une incroyable source d’informations sur toutes les composantes commerciales des entreprises, même si je me concentre uniquement sur l’historique de l’actionnariat et du financement. Ils sont parfois un peu frustrants car ils ne couvrent pas toute l’histoire de l’entreprise, mais seulement 3 à 5 ans dans le passé, il n’est donc pas simple d’obtenir les données sur les fondateurs par exemple.

Certains pays donnent cependant accès aux données complètes de l’entreprise, souvent moyennant contre paiement comme en France. Quelques cantons en Suisse (Bâle, Zurich) et le Royaume-Uni les fournissent gratuitement et c’est tout simplement génial.

J’ai fait des recherches pour Revolut et Graphcore récemment. Aujourd’hui, j’ai revu les données que j’avais construites pour deux sociétés britanniques : Autonomy fondée en 1996 et publique sur l’Easdaq en 1998 et Bicycle Therapeutics, une société de biotechnologie liée à l’EPFL (Lausanne, Suisse) fondée en 2009 et publique depuis juillet 2019. Les documents d’introduction en bourse ne m’ont pas fourni suffisamment d’informations sur les fondateurs et les premiers tours. Voici donc mes nouvelles tables :

Autonomy

Bicycle Therapeutics à partir du prospectus d’IPO (entrée en bourse)

Bicycle Therapeutics à partir des données du registre britannique, la table de capitalisation, les tours de financement et la croissance depuis la création:

Les tours de financement

Croissance des revenus et emplois

Les plus grandes sociétés de technologie en Chine et en Biotech dans les 10 dernières années

Comme suite à mon récent article post, Les plus grandes sociétés de technologie en Europe et aux USA dans les 10 dernières années, j’ai ressenti le besoin de faire un suivi rapide qui vient du fait que beaucoup de gens dans le passé m’ont posé deux questions supplémentaires:
– mais qu’en est-il de la Chine?
– mais qu’en est-il de la biotechnologie?
Je ne suis pas spécialiste de l’une ou l’autre dimension mais j’ai essayé de faire un exercice similaire dans le passé et hier. Voici les résultats:

Top Chine 2020

Top Chine 2016

Top Biotech 2020

Top Biotech 2016

Top Biotech 2007

J’ai un petit doute sur l’année de cette dernière table (meilleur effort seulement…) et toutes les données dans un seul pdf ici: Top China and Biotech

Et enfin une brève synthèse à comparer à l’article précédent:

Il était une fois le gène de Siddhartha Mukherjee – une symphonie de chercheurs

Les progrès de la science dépendent de nouvelles techniques, de nouvelles découvertes et de nouvelles idées, probablement dans cet ordre – Sydney Brenner
Toute science est soit de la physique soit de la collection de timbres – Ernest Rutherford

Je ne savais pas grand-chose de la génétique, à l’exception de mes données ici et là sur les startups en biotechnologie. Mais grâce à son livre Il était une fois le gène, Siddhartha Mukherjee me fait croire que j’en sais beaucoup plus. Sa brillante histoire est comme une symphonie, décrivant les premiers jours de la génétique, avec Darwin et Mendel et les derniers développements de cette science fascinante. Il y a des citations brillantes comme les deux ci-dessus, respectivement page 202 et 221 (de la version anglaise). Et il y a des portraits merveilleux.

Je ne donnerai ici que quelques-uns d’entre eux, au sens propre, comme quiz…

Mais avant de découvrir la réponse, voici un extrait (en anglais) du livre. Il s’agit d’une célèbre anecdote à l’origine de la création de Genentech.

Et voici aussi une analyse très intéressante de ce que sont la science, la technologie et la biologie:
“Ne vous laissez pas bercer par cette description. Ne soyez pas, gentil lecteur, tenté de penser – “Mon Dieu, quelle recette compliquée!” – pour ensuite être assuré que quelqu’un n’apprendra pas à comprendre ou à manipuler cette recette de manière délibérée.

“Quand les scientifiques sous-estiment la complexité, ils sont la proie des périls de conséquences imprévues. Les paraboles d’une telle portée scientifique sont bien connues: les animaux étrangers, introduits pour lutter contre les parasites, deviennent des espèces nuisibles à part entière; l’élévation des cheminées, destinée à alléger la pollution urbaine, libère des effluents particulaires plus élevés dans l’air et exacerbe la pollution; stimuler la formation de sang, destiné à prévenir les crises cardiaques, épaissit le sang et entraîne un risque accru de caillots sanguins dans le cœur.

“Mais quand les non-scientifiques surestiment la complexité – «Personne ne pourra craquer ce code» – ils tombent dans le piège des conséquences non-anticipées. Au début des années 1950, un certain nombre de biologistes considéraient que le code génétique dépendrait tellement du contexte – si déterminé par une cellule particulière d’un organisme particulier et si horriblement alambiqué – que le déchiffrer serait impossible. La vérité s’est révélée être tout le contraire: une seule molécule porte le code, et un seul code décrit le monde biologique. Si nous connaissons le code, nous pouvons intentionnellement le modifier dans les organismes, et finalement chez les humains. De même, dans les années 1960, beaucoup doutaient que les technologies de clonage de gènes puissent si facilement transférer des gènes entre espèces. En 1980, fabriquer une protéine de mammifère dans une cellule bactérienne ou une protéine bactérienne dans une cellule de mammifère n’était pas seulement faisable; c’était, selon les mots de berg, plutôt «ridiculement simple». Les espèces étaient spécieuses. “Etre naturel” était “souvent juste une pose”. [Page 408] […]

“La technologie, ai-je déjà dit, est la plus puissante lorsqu’elle permet les transitions – entre mouvement linéaire et circulaire (la roue), ou entre le monde réel et le monde virtuel (l’Internet). La science, en revanche, est la plus puissante quand elle élucide les règles d’organisation – les lois – qui agissent comme des lentilles à travers lesquelles on peut voir et organiser le monde. Les technologies cherchent à nous libérer des contraintes de nos réalités actuelles à travers ces transitions. La science définit ces contraintes, en dessinant les frontières extérieures des limites de ce qui est possible. Nos plus grandes innovations technologiques portent ainsi des noms qui revendiquent nos prouesses sur le monde: le moteur – engine – (de ingenium, ou «ingéniosité») ou l’ordinateur – computer – (de computare, ou «compter ensemble»). En revanche, nos lois scientifiques les plus profondes sont souvent nommées d’après les limites de la connaissance humaine: l’incertitude, la relativité, l’incomplétude, l’impossibilité.

“De toutes les sciences, la biologie est la plus anarchique; il y a peu de règles au départ, et encore moins de règles universelles. Les êtres vivants doivent, bien sûr, obéir aux règles fondamentales de la physique et de la chimie, mais la vie existe souvent sur les marges et les interstices de ces lois, les pliant vers des limites presque brisées. L’univers cherche des équilibres; il préfère disperser l’énergie, perturber l’organisation et maximiser le chaos. La vie est conçue pour combattre ces forces. Nous ralentissons les réactions, concentrons la matière et organisons les produits chimiques en compartiments. «Il semble parfois que freiner l’entropie est notre but chimérique dans l’univers», écrit James Gleick.” [Page 409]

Et la réponse au quiz visuel

Charles Darwin Gregor Mendel William Bateson Thomas Morgan Alfred Sturtevant
Calvin Bridges Hermann Muller Hugo de Vries Ronald Fisher Theodosius Dobjansky
Frederick Griffith Oswald Avery Max Perutz George Beadle Edward Tatum
Linus Pauling James Watson Francis Crick Rosalind Franklin Maurice Wilkins
Arthur Pardee François Jacob Jacques Monod Edward Lewis Christiane Nüsslein-Volhard
Eric Wieschaus Sydney Brenner Robert Horvitz John Sulston Paul Berg
Arthur Kornberg Janet Merz Herbert Boyer Stanley Cohen Frederick Sanger
Walter Gilbert Craig Venter Allan Wilson Luigi Luca Cavalli-Sforza Shinya Yamanaka
Jennifer Doudna Emmanuelle Charpentier

Les start-ups en biotechnologie sont-elles différentes?

C’est un travail de recherche que j’ai fait récemment et après avoir essayé très brièvement de le publier dans des journaux académiques, j’ai arrêté d’essayer. Peut-être que ce n’est pas assez bon. Peut-être que le monde de la recherche et moi n’allons pas bien ensemble! C’est le résultat de deux séries de recherches que j’ai menées pendant des années, l’une sur les startup liées à Stanford et l’autre sur l’equity dans les startup.

Je vous encourage à le lire si le domaine vous intéresse ou à jeter un coup d’œil aux tableaux ci-dessous que j’ai extraits de ce court document de cinq pages.

Crispr Therapeutics Ag, la start-up suisse, prépare aussi son entrée au Nasdaq

En avril dernier, je publiai un court post sur les start-up CRISPR qui sont tellement “hot”. Alors, seules Editas et Intellia avaient publié leur dossiers d’entrée en bourse. J’avais pu construire les données sur CRISPR Therapeutics grâce aux registres suisses. Maintenant CRISPR Therapeutics Ag a également déposé son dossier pour le Nasdaq (voir son S-1). Je n’étais pas si loin de la vérité comme vous pourrez le vérifier en comparant les deux tableaux. Des données intéressantes …

– Crispr Therapeutics d’après les données du Nasdaq
crispr_therapeutics_cap_table_sep16

– Crispr Therapeutics d’après les données des registres suisses
Crisper-Crispr

Les start-up CRISPR

Il n’y a pas beaucoup de semaines, pour ne pas dire de jours, sans qu’on puisse lire quelque chose de nouveau à propos de CRISPR. Je dois admettre que je ne connais pas grand-chose au sujet compte tenu de mon incompétence totale en matière de santé. Mais quand j’ai entendu qu’il y avait une bataille autour de la propriété intellectuelle entre universités (voir Bitter fight over CRISPR patent heats up par exemple) et que des start-up sont déjà entrées dans ce domaine de recherche pourtant récent, au point que l’une est déjà cotée en bourse et une autre en a l’intention prochaine, mon intérêt a été stimulé… Je me devais donc regarder un peu plus les entreprises les plus visibles, et vous savez quoi… j’ai pu construire leur table de capitalisation… les voici:

– Editas Medicine
Crisper-Editas

– Intellia Therapeutics
Crisper-Intellia

– Crispr Therapeutics
Crisper-Crispr

Des choses intéressantes à noter, au moins pour moi ? Ce sont de jeunes entreprises (moins de 3 ans), elles ont levé beaucoup d’argent, au moins $50M chacune. Elles ont des investisseurs très réputés: Polaris, Third Rock & Flagship pour Editas; Atlas & Orbimed pour Intellia et Versant, NEA, Abingworth & SROne pour CRISPR Therapeutics. Les fondateurs sont déjà très dilués (ils ont tous moins de 15% en tant que groupe dans chacune). Autres commentaires bienvenus!

La biotechnologie et les start-up – Partie 4 : des licences

Le monde de la biotechnologie est assez unique comme mes précédents articles l’ont illustré. Les entreprises vont en bourse souvent sans aucun revenu ni produit; ce sont souvent de très petites entreprises en partie parce qu’elles sont la plupart du temps focalisées sur la science avec beaucoup de collaborations avec des universités. Peu de main d’œuvre, donc. Enfin, un élément intéressant est son modèle affaires, à base de nombreuses licences. Les start-up produisent et vendent rarement elles-mêmes des médicaments mais accordent des droits sur leur propriété intellectuelle (IP) à de grandes entreprises pharmaceutiques. Elles signent également des licences de propriété intellectuelle avec des universités, où les premières inventions sont faites et protégées par des demandes de brevet.

Un des secrets les mieux gardés sont les modalités de ces licences. J’ai déjà publié des articles sur les conditions d’octroi de licences par les universités aux start-up. Voir par exemple:
– Juin 2010: Licences et start-up universitaires – https://www.startup-book.com/fr/2010/06/15/licences-et-start-up-universitaires-la-suite/
– Novembre 2013: Que demandent les universités aux start-up pour une licence de propriété intellectuelle?- https://www.startup-book.com/fr/2013/11/05/que-demandent-les-universites-aux-start-up-pour-une-licence-de-propriete-intellectuelle/
– Juin 2015: Les universités doivent-elles s’enrichir avec leurs spin-offs? – https://www.startup-book.com/fr/2015/06/09/les-universites-doivent-elles-senrichir-avec-leurs-spin-offs/

Je voudrais donc revenir sur le sujet, pour les entreprises de biotechnologie cette fois. En termes d’actionnariat, il n’y a pas beaucoup de différence; vous pouvez relire le tableau ci-dessous. Mais il est un élément supplémentaire que j’ai vu moins souvent dans d’autres domaines. Les redevances sur la vente sont acceptées en biotech parce Genentech (partie 3) et Amgen (partie 1) ont défini les règles de l’industrie.

Uni-licenses-startups-2015

Permettez-moi de citer à nouveau mes articles précédents: « […] négocia un accord entre Genentech et City of Hope qui donnait à Genentech la propriété exclusive de tous brevets basés sur collaboration en cours et payait le centre médical une redevance de 2 pour cent sur les ventes de produits issus de la recherche. » [Page 57]

« Pour un paiement initial de $500,000 dans la licence, Lilly a obtenu ce qu’elle voulait: les droits mondiaux exclusifs pour la fabrication et la vente de l’insuline humaine en utilisant la technologie de Genentech. Genentech devait recevoir 6 pour cent et City of Hope 2 pour cent des redevances sur les ventes de produits. » [Page 94] « Perkins pensait que la redevance de 8 pour cent était exceptionnellement élevée, à un moment où les redevances sur les produits pharmaceutiques étaient de l’ordre de 3 ou 4 pour cent. « C’était une royalty plutôt exorbitante, mais nous avions signé de toute façon – Lilly avait hâte d’être le premier (avec l’insuline humaine) » […] « Le modèle grande entreprise – petite entreprise que Genentech et Lilly promulguèrent en biologie moléculaire allait devenir la forme d’organisation prééminente dans une industrie de la biotechnologie en devenir. » [Page 97]

« Sloan-Kettering Memorial avait déposé un brevet faible, ne sachant pas ce qu’ils avaient exactement. Par conséquent, dit mon avocat général, Amgen était légalement libre de gérer son projet, sans avoir à payer une redevance à MSKCC. Cela ne me semblait pas éthique; sans Sloan-Kettering, nous aurions trébuché de nombreuses fois pour trouver le filgrastim (nom générique de Neupogen). Nous avons donc négocié une licence avec une redevance modeste. » [Pages 143-44]

Une autre source d’information intéressante est la KUL (Katholieke Universiteit Leuven) en Belgique et ses spin-offs Thrombogenetics et Tibotec. KUL a une longue histoire de licence avec son unité de R&D (LRD) fondée en 1972. Voici des exemples de licences.

KUL-LRD-Licensing

Un exemple particulier est la relation Genentech-Thromobogenetics-KUL avec les termes de licence suivants:
Genentech-LRD-Thrombogenetics

ainsi que les royalties
Genentech-LRD-Thrombogenetics-payments

Tout cela vient de http://www.seii.org/seii/documents_seii/archives/colloques/2012-10-12_5_TG%20NV%20from%20lab%20to%20company-COLLEN.pdf

En conclusion, qu’est qu’une licence juste? Je ne sais pas. Si vous relisez les notes dans le tableau ci-dessus, vous pouvez voir de nouveau un éventail de royalties de 2-4%. Alors permettez-moi de terminer par un texte que j’ai trouvé il y a quelques années:
– Une idée brute ne vaut pratiquement rien, en raison d’un facteur de risque astronomique
– Une demande de brevet avec un plan d’affaires solide vaut peut-être 1%
– Un brevet délivré vaut peut-être 2%
– Un brevet avec un prototype, tel qu’un produit pharmaceutique avec des tests précliniques vaut peut-être 2-3%
– Un médicament en essais cliniques vaut peut-être 3-4%
– Un médicament approuvé par la FDA vaut peut-être 5-7%
– Un médicament avec une part de marché, par exemple une entreprise pharmaceutique distribuant à travers une autre, peut-être 8-10%
Réf: Royalty Rates for Licensing Intellectual Property de Russell Parr

La biotechnologie et les start-up – Partie 3 : Genentech

J’aurais sans doute dû commencer cette série sur la biotech avec Genentech (voir la partie 1 : Amgen et la partie 2, traitant de statistiques sur les start-up biotech). Genentech ne fut pas la première start-up en biotechnologie, c’était Cetus, mais Genentech est vraiment celle qui a lancé et défini cette industrie. Tout cela a vraiment commencé avec la collaboration entre Cohen et Boyer. Genentech aurait aimé obtenir une licence exclusive sur leur brevet sur l’ADN recombinant, mais les universités ne pouvaient pas accepter autant pour des raisons économiques que pour des raisons politiques. Genentech était une petite start-up inconnue et l’ingénierie génétique un sujet très sensible à l’époque. Swanson avait essayé d’offrir des actions de Genentech à Stanford et UCSF (l’équivalent de 5% des actions existantes à l’époque)

Notez que j’ai déjà parlé ici de Genentech dans Bob Swanson et Herbert Boyer: Genentech. Mais ce nouvel article suit ma lecture de Genentech – The Beginnings of Biotech par Sally Smith Hughes.

Genentech-the_beginnings_of_biotech

Chronologie:
– Novembre 1972 : réunion de Cohen et Boyer lors d’une conférence à Hawaï
– Mars 1973 : 1ères expériences conjointes en laboratoire
– Novembre 1973 : publication scientifique
– 4 novembre 1974 : dépôt de brevet
– Mai 1975 : Cohen devient un conseiller de Cetus
– Janvier 1976 : réunion entre Swanson et Boyer
– 7 avril 1976 : fondation de Genentech
– Août 1878 : première insuline produite
– Q2 1979 : 4 projets de recherche avec Hoffmann – La Roche (interféron), Monsanto (hormone de croissance animale), Institut Mérieux (vaccin de l’hépatite B) et en interne (thymosine).
– Juillet 1979 : première hormone de croissance humaine
– Octobre 1982 : approbation par la FDA de l’insuline produite par Genentech
– Octobre 1985 : approbation par la FDA hormone de croissance humaine

Je dois admettre que je n’avais jamais entendu parler du site web (http://bancroft.berkeley.edu/ROHO/projects/biosci) de la Bibliothèque Bancroft et son programme d’études en sciences biologiques et biotechnologiques « dont la pièce maîtresse est une collection en constante expansion d’histoires orales sur les biosciences et les biotechnologies [avec] des interviews en profondeur, entièrement indexées de scientifiques de nombreuses disciplines, des cadres, des avocats, et d’autres personnalités de la biotechnologie. »

L’invention de nouvelles pratiques commerciales et scientifiques sur une très courte période

Swanson avait été séduit: « Cette idée [du génie génétique] est absolument fantastique; elle est révolutionnaire; elle va changer le monde; c’est la chose la plus importante dont j’ai jamais entendu parler. » [… Mais Swanson était presque seul.] « Cetus était pas seule dans son hésitation quant à l’application industrielle de la technologie de l’ADN recombinant. Les sociétés pharmaceutiques et chimiques, des institutions conservatrices dans l’âme, avaient également des réserves. » [Page 32] « Quelles que soient les applications pratiques que je pouvais voir de l’ADN recombinant… c’était à un horizon de cinq à dix ans, et, par conséquent, il n’y avait pas d’urgence pour commencer, d’un point de vue scientifique. » [Page 32] « Je maintiens toujours » se souvient Boyer, « que notre plus grande qualité était notre naïveté … Je pense que si nous avions su tous les problèmes que nous allions rencontrer, nous aurions réfléchi à deux fois avant de nous lancer… La naïveté était l’ingrédient supplémentaire de la biotechnologie. » [Page 36]

Le livre montre l’importance des collaborations scientifiques. Non seulement avec Boyer à UCSF, mais par exemple avec un hôpital de Los Angeles. Une licence a été signée avec l’Hôpital City of Hope qui incluait une redevance de 2% sur les ventes des produits basés sur la technologie sous licence. « […] négocia un accord entre Genentech et City of Hope qui donnait à Genentech la propriété exclusive de tous brevets basés sur collaboration en cours et payait le centre médical une redevance de 2 pour cent sur les ventes de produits issus de la recherche. » [Page 57]

Même si en l’an 2000, City of Hope avait reçu 285M $ en redevances, l’hôpital n’était pas satisfait du résultat. Après de nombreux procès, la Cour suprême de Californie en 2008 accorda un montant additionnel de 300M $ à City of Hope. Ainsi, le livre montre que ces collaborations ont aussi créé de nombreux litiges juridiques. [Page 58]

En quelques années, Genentech put synthétiser la somatostatine, l’insuline, l’hormone de croissance humaine et l’interféron. Il est fascinant de lire à quel point ces années furent intenses, incertaines, stressantes pour Swanson, Perkins, Boyer et le petit groupe d’employés de Genentech et de ses partenaires académiques (Goeddel, Kleid, Heyneker, Seeburg, Riggs, Itakura, Crea), entre autres en raison de la concurrence émergente d’autres start-up (Biogen, Chiron) et les laboratoires universitaires (Harvard, UCSF).

« Le 25 Août, 1978 – quatre jours après l’exploit de Goeddel sur l’insuline – les deux parties ont signé un accord de plusieurs millions de dollars sur vingt ans pour la recherche et développement. Pour un paiement initial de $500,000 dans la licence, Lilly a obtenu ce qu’elle voulait: les droits mondiaux exclusifs pour la fabrication et la vente de l’insuline humaine en utilisant la technologie de Genentech. Genentech devait recevoir 6 pour cent et City of Hope 2 pour cent des redevances sur les ventes de produits. » [Page 94]

Ils ont réussi à négocier une condition contractuelle qui limite l’utilisation de Lilly des bactéries modifiées de Genentech à la seule fabrication de l’insuline. La technologie resterait la propriété de Genentech, du moins ils l’espéraient. En fait, le contrat, et cette clause en particulier, fut à l’origine d’un litige prolongé. En 1990, les tribunaux attribuèrent à Genentech plus de 150 millions $ dans une décision déterminant que Lilly avait violé le contrat de 1978 par l’utilisation d’un composant de la technologie de l’insuline de Genentech pour faire son propre produit de l’hormone de croissance humaine. [Page 95]

Perkins pensait que la redevance de 8 pour cent était exceptionnellement élevée, à un moment où les redevances sur les produits pharmaceutiques étaient de l’ordre de 3 ou 4 pour cent. « C’était une royalty plutôt exorbitante, mais nous avions signé de toute façon – Lilly avait hâte d’être le premier (avec l’insuline humaine) » […] Le modèle grande entreprise – petite entreprise que Genentech et Lilly promulguèrent en biologie moléculaire allait devenir la forme d’organisation prééminente dans une industrie de la biotechnologie en devenir. [Page 97]

L’invention d’une nouvelle culture

Malgré sa jeunesse, Swanson réussit à maintenir tout le monde concentré sur une recherche axée sur le produit. Il continua à avoir peu de tolérance à investir du temps, des efforts et de l’argent sur une recherche qui ne soit pas liée directement à la création de produits commercialisables. « Nous étions intéressés à faire quelque chose d’utilisable que vous pourriez transformer en un médicament, injectable chez les humains, pour des essais cliniques. » Quelques années avant sa mort prématurée, Swanson avait remarqué : «Je pense que l’une des choses que je faisais le mieux en ces temps-là, était de nous garder très concentrés sur la formulation d’un produit. » Son style de gestion orienté vers un but différait nettement de celui des proches concurrents de Genentech. [Page 129]

Mais dans le même temps Boyer garantirait un niveau de recherche de haute qualité en encourageant les employés à écrire les meilleurs articles scientifiques possibles. Cette garantie fit la réputation de Genentech dans le monde académique.

Une culture prenait forme chez Genentech qui n’avait pas d’équivalent dans l’industrie ni dans les universités. Les entreprises high-tech dans la Silicon Valley et le long de la route 128 dans le Massachusetts partageaient son accent sur l’innovation, une recherche accélérée, et la création et la protection de propriété intellectuelle. Mais les industries électroniques et informatiques, et tout autre secteur industriel sur ce sujet, avaient négligé les liens proches, significatifs et durables avec la recherche universitaire que Genentech utilisa dès ses débuts et qui continuèrent à définir l’industrie des biotechnologies d’aujourd’hui. Presque tous les éléments dans le projet de recherche de l’entreprise – de ses scientifiques à ses fondements intellectuels et technologiques – étaient nés de décennies de connaissances de base scientifique accumulées et générées dans des laboratoires académiques. […] Sur l’insistance de Boyer, les scientifiques avaient été encouragés à publier et à s’engager dans la vaste communauté scientifique. [Page 131]

Mais les valeurs académiques avaient dû s’accommoder des réalités des entreprises: sur l’insistance de Swanson, la recherche devait conduire à des brevets solides, des produits commercialisables, et des profits. La culture de Genentech était en résumé un hybride de valeurs académiques alignées avec les objectifs et les pratiques commerciaux. [Page 132]

Swanson était le chef, supporter mais insistant, d’esclaves, exhortant les employés au-delà de leurs limites apparentes: “Bob voulait tout. Il disait: Si vous n’avez pas plus de choses dans votre programme que vous ne pouvez accomplir, alors vous ne faites pas assez d’efforts. Il voulait que vous ayez une liste assez longue pour que vous ne puissiez pas tout faire, et pourtant il voulait que vous essayiez. » […] Des start-up naissantes ne pourraient concurrencer les géants pharmaceutiques qu’en étant avant tout plus innovantes, agressives, et le pied au plancher. Dès le début Genentech avait réuni ces attributs en quantité. Swanson attendait – exigeait – beaucoup de tout le monde. Son attitude était comme Roberto Crea l’a rappelé: “Allez-y; soyez là les premiers; nous devons battre tout le monde … Nous étions petits, sous-capitalisés, et relativement inconnus de tout le monde. Nous devions faire mieux que quiconque pour gagner la légitimité de cette nouvelle industrie. Une fois que nous l’avions fait, nous voulions maintenir notre avance. » […] Comme l’a dit Perkins « Bob ne serait jamais accusé de manquer d’un sentiment d’urgence. » […] Même Ullrich, malgré l’inconfort d’un européen face au rude comportement américain, finit par se laisser séduire par cette culture inébranlablement engagée, du « c’est possible » de Genentech. [Page 133]

De nouvelles stratégies de sortie

Initialement Kleiner pensait que Genentech serait acquise par une grande entreprise pharmaceutique. C’était juste une question de temps. Il avait approché Johnson & Johnson et “lancé l’idée d’un prix d’achat de 80 millions $. L’offre est tombée à plat. Fred Middleton [le vice-président pour les finances de Genentech], présent aux négociations, spécula que J&J n’avait pas « la moindre idée de quoi faire avec cette technologie [de l’ADN recombinant] – ne savait certainement pas ce qu’elle valait. Ils ne pouvaient pas l’adapter au moule du Band-Aid ». Les dirigeants de J&J ne savaient pas comment valoriser Genentech, car il n’y ait aucune norme de comparaison ni la moindre histoire de bénéfices.” [Page 140]

Perkins et Swanson firent une tentative de plus pour vendre Genentech. A la fin de 1979, Perkins, Swanson, Kiley et Middleton avaient pris un avion pour Indianapolis pour rencontrer le PDG et d’autres cadres d’Eli Lilly. Perkins avait proposé un prix de vente de 100 millions $. De l’avis de Middleton, Lilly était paralysée par une mentalité conservatrice de “pas inventé ici”, une opinion soutenue par la réputation de l’entreprise pharmaceutique de se baser principalement sur sa recherche interne et seulement à contrecœur sur des contrats externes. La technologie de la société était trop nouvelle, trop expérimentale, trop peu conventionnelle pour une industrie pharmaceutique conservatrice pour l’adopter en toute confiance. [Page 141]

Lorsque Genentech eut développé avec succès l’interféron, une nouvelle opportunité se présenta. L’interféron avait été découvert en 1957 et imaginé utile pour prévenir les infections de virus. En novembre 1978, Swanson signa une lettre d’intention confidentielle avec Hoffmann – La Roche, puis un accord formel en janvier 1980. Ils furent également chanceux : « Heyneker et un collègue avaient assisté à une réunion scientifique, dans laquelle l’orateur – au grand étonnement de tout le monde étant donné l’intensité de la concurrence – avait projeté une diapositive d’une séquence partielle d’interféron de fibroblastes. Ils avaient téléphoné l’information à Goeddel, qui avait relayé instantanément l’ordre de séquence à Crea. […] Crea commença à construire les sondes nécessaires. […] Goeddel bâtit une “bibliothèque” de milliers et de milliers de cellules bactériennes, puis chercha celles portant le gène de l’interféron. En utilisant la séquence partielle que Pestka récupéra, Goeddel clona des séquences d’ADN entières pour les fibroblastes et l’interféron leucocytaire. […] En juin 1980, après le dépôt d’un brevet, Genentech en annonça la production en collaboration avec Roche. » [Page 145] Genentech pourrait envisager d’aller en bourse et après une autre bataille entre Perkins et Swanson, Genentech se décida à le faire. Perkins avait vu que l’année 1980 était parfaite pour une IPO pour les entreprises de biotechnologie, mais Swanson avait entrevu les défis que cela impliquerait pour une jeune entreprise sans revenu ni produit.

De nouvelles sources d’inspiration

La période 1980-1981 verra la création d’une pléthore de sociétés entrepreneuriales basées sur la biologie – Amgen, Chiron, Calgene, Molecular Genetics, Integrated Genetics, et des entreprises de moindre importance – toutes inspirées par l’exemple de Genentech d’un nouveau modèle organisationnel pour la recherche biologique et pharmaceutique. Avant que la fenêtre d’IPO ne se referme en 1983, onze entreprises de biotechnologie en plus de Genentech et Cetus, étaient allés en bourse *. […] Mais ce ne sont pas seulement les institutions qui avaient été transformées. L’IPO de Genentech avait transformé Herb Boyer, un « gars d’une petite ville, essentiellement peuplée de de cols bleus, dans le premier multi-millionaire industriel de la biologie moléculaire. Pour des scientifiques admiratifs et vivant des maigres salaires universitaires dans une relative obscurité, il est devenu un remarquable source d’inspiration pour leur propre recherche qui pourrait être réorientée et leur réputation renforcée. Si Herb le modeste – juste un gars de Pittsburgh, comme un collègue l’avait noté – pouvait fonder une entreprise à succès avec toutes les récompenses et la renommée que cela implique, pourquoi ne le pourraient-ils pas ? [Page 145]

*: Selon une source, les entreprises IPO mise en bourse étaient Genetic Systems, Ribi Immunochem, Genome Therapeutics, Centocor, Bio-Technology General, California Biotechnology, Immunex, Amgen, Biogen, Chiron, and Immunomedics. (Robbins-Roth, From Alchemy To Ipo: The Business Of Biotechnology)

Comme suite à ces trois articles, il se pourrait que j’en écrive un quatrième sur les licences académiques dans la biotechnologie si et quand je trouve un peu de temps…

La biotechnologie et les start-up – Partie 2

Après une brève analyse d’Amgen à travers le livre de Gordon Binder – Science Lessons – voici une description plus statistique du monde de la biotech. J’envisage une troisième partie sur Genentech comme conclusion de cet ensemble. Depuis plusieurs années, je construis manuellement des tables de capitalisation de start-up grâce en général à leur documents d’entrées en bourse. Elles contiennent sans doute des erreurs tant l’exercice demande attention et précision, mais j’imagine que ces éventuelles erreurs sont moyennées. J’en suis aujourd’hui à plus de 350 cas, qui sont tous publiés sur slideshare.

A la fin de ce document, j’ai ajouté quelques données synthétiques dont j’extrais ce qui suit. Souvenez-vous que mon échantillonnage est fait au fil de l’eau, il n’est donc pas totalement aléatoire ni statistiquement neutre…

La biotechnologie représente une part non négligeable de mes données, j’y reviens plus bas. Les levées de fonds VC ne sont pas plus importantes que les autre domaines, ce qui peut paraître surprenant mais cela tient au fait qu’une start-up biotech va en bourse en terme de maturité bien avant les start-up des autres domaines. D’ailleurs leur niveau de vente ($11M en moyenne) est bien inférieurs aux autres ($114M pour la moyenne de l’ensemble). De plus elles comptent 71 employés contre 521 pour l’ensemble. Le cas d’Amgen illustrait qu’en fait l’IPO ressemble plus à un tour de VC complémentaire qu’à une validation par le marché. Par contre le premier tour est bien plus conséquent, sans doute en raison des ressources nécessaires pour des preuves de concept initiales. Par contre les pertes sont similaires aux autres domaines (hors logiciel et internet).

BiotechDataFeatures

Petite parenthèse sur les fondateurs et le partage d’equity. Ils sont beaucoup plus âgés (45 ans) que la moyenne (38 ans) et seuls s’en approchent les fondateurs des start-up medtech. Sans doute en raison des spécificités du domaine (longueur des études universitaires et difficultés à inventer sans une longue expérience). Autre conséquence des dynamiques du domaine (y compris les incertitudes), les fondateurs gardent moins d’equity à l’IPO et les investisseurs obtiennent une plus grande part.

BiotechDataFeatures2

Je reviens maintenant à l’industrie biotech à travers sa géographie tout d’abord puis sa chronologie plus loin. Une évidence – l’importance de la région de Boston et de la côte est des USA en général – et peut-être une surprise – l’importance tout aussi grande de la Silicon Valley et de la Californie plus généralement. On croit souvent que la région de Boston est le lieu de la biotechnologie, ce qui est vrai relativement aux autres domaines, mais la côte ouest est tout aussi créative et entrepreneuriale.

Cap_Tables_Fields_vs_Georaphy

Enfin il serait faux de croire que l’internet a fait disparaître la biotech. Les périodes indiquées ici représentent les années de création des start-up. La biotech est le premier domaine (plus du tiers) depuis les années 2000 alors qu’elles représentaient mois d’un quart auparavant. A nouveau souvenez-vous que mon échantillon n’est pas statistiquement validé…

Cap_Tables_Fields_vs_Period

Cap_Tables_Fields_vs_Period_percent